El tratamiento de fertilización in vitro (FIV) es bastante complejo e involucra múltiples pasos, una variedad de medicamentos y procedimientos. Todos estos factores juegan un papel significativo en el resultado final del tratamiento, que es un nacimiento saludable. La considerable carga emocional, física y financiera asociada con el tratamiento de infertilidad en general y con la FIV en específico, exige que se identifiquen y regulen los factores conocidos que afectan el resultado antes de iniciar el tratamiento. Algunos de estos factores que impactan el resultado de la FIV son los siguientes:
- Calidad del óvulo/embrión
- Protocolo de estimulación y tiempo de la ovulación
- Receptividad del endometrio (implantación)
- Transferencia del embrión
- Factores del esperma
1. Calidad del Óvulo/Embrión:
La edad reproductiva impacta significativamente la calidad de los óvulos y embriones, y se correlaciona negativamente con el resultado de la FIV. Las tasas de nacimientos vivos son del 50% en mujeres menores de 35 años y aproximadamente del 25% en mujeres entre 40 y 42 años por ciclo de FIV fresca. La disminución en las tasas de éxito con la FIV o cualquier tratamiento de infertilidad se debe a la disminución del número de óvulos en los ovarios. Hay una pérdida acelerada de los folículos/óvulos después de los 32-35 años, y el potencial de fertilidad disminuye significativamente a partir de entonces. Varios tests pueden identificar a las pacientes que podrían tener una respuesta subóptima a la estimulación con FIV. Dichos tests incluyen niveles de FSH y estradiol en el día 3, test de desafío con Clomid, niveles de inhibina B, niveles de la hormona antimülleriana (AMH) y conteo de folículos antrales al comienzo del ciclo. Cuando hay evidencia de una reserva ovárica disminuida por un valor anormal en uno de estos tests, generalmente se toma un enfoque más agresivo para el tratamiento de infertilidad, como la FIV con estimulación ovárica agresiva.
El método de estimulación ovárica puede impactar la calidad del óvulo/embrión. Se cree que el potencial de los óvulos para madurar, fertilizarse con éxito y progresar a embriones de buena calidad que sean capaces de producir una descendencia saludable está determinado genéticamente. Sin embargo, la expresión de dicho potencial es susceptible a numerosas influencias extrínsecas, especialmente a cambios hormonales intraováricos durante la fase preovulatoria del ciclo.
Es importante reconocer que las gonadotropinas pituitarias, LH y FSH, aunque ambas juegan un papel fundamental en el desarrollo de los folículos, tienen diferentes sitios de acción principales en el ovario. La acción de la FSH se dirige principalmente hacia la proliferación de las células de la granulosa (que recubren el interior de los folículos) y la producción de estrógenos. La LH, por otro lado, actúa principalmente sobre el estroma ovárico (el tejido conectivo que rodea los folículos) para producir andrógenos. Solo se necesita una pequeña cantidad de testosterona para una producción óptima de estrógenos. La sobreproducción tiene un efecto perjudicial en la actividad de las células de la granulosa, el crecimiento/desarrollo del folículo, la maduración del óvulo, el potencial de fertilización y la calidad del embrión subsiguiente. Además, los andrógenos ováricos excesivos también pueden comprometer el crecimiento y desarrollo endometrial inducido por estrógenos.
En condiciones como el síndrome de ovario poliquístico (SOP), que se caracteriza por niveles elevados de LH en sangre, también hay un aumento en la producción de andrógenos ováricos. Por lo tanto, no es sorprendente que la mala calidad del óvulo/embrión, la inmadurez de los óvulos y el desarrollo endometrial inadecuado sean características comunes de esta condición. El uso de preparaciones que contienen LH como Repronex, Menopur o rLH desde el comienzo de la estimulación puede agravar aún más este efecto. Si bien parecería prudente limitar la exposición a la LH en todos los casos de COH, esto parece ser más relevante en mujeres mayores, que tienden a tener niveles más altos de LH circulante bioactiva.
Es una práctica común administrar agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) (Lupron o Buserelina) y más recientemente, antagonistas de GnRH (Ganirelix o Cetrorelix) para prevenir la liberación de LH con COH. Los agonistas de GnRH ejercen su efecto reductor de la LH durante varios días, provocando una liberación inicial y luego el agotamiento de las gonadotropinas pituitarias (FSH y LH). Esto da como resultado que el nivel de LH caiga a concentraciones insignificantes dentro de 4-7 días, estableciendo así un entorno relativamente “libre de LH”. Los antagonistas de GnRH, por otro lado, actúan rápidamente, dentro de unas pocas horas, para bloquear la liberación pituitaria de FSH y LH, logrando así el mismo efecto.
2. Protocolos de Estimulación y Tiempo de la Ovulación:
Actualmente, se utilizan varios protocolos de estimulación ovárica en la FIV. Los estudios que evalúan diferentes tipos de protocolos y medicamentos son limitados y no específicos para subgrupos de pacientes con diferentes causas de infertilidad, edad o enfermedades. La mayoría de los estudios incluyen pacientes con una variedad de diferentes causas de infertilidad, y los datos médicos generados no se estratifican en función de múltiples factores que podrían tener un impacto significativo en el resultado final. Algunos de los protocolos que se utilizan actualmente y nuestro protocolo AACP se discuten a continuación. La ovulación después de la maduración y el desarrollo de los óvulos debe programarse con precisión para que los óvulos no estén demasiado maduros ni inmaduros. En pacientes con SOP o con alta respuesta, la ovulación puede desencadenarse a veces de manera temprana, lo que puede resultar en óvulos inmaduros. En otros, los óvulos pueden sobremadurar y no producir oocitos saludables si la estimulación se prolonga hasta el punto en que los folículos miden más de 25-30 mm. El tiempo óptimo de la ovulación debe determinarse en función de cada caso individual.
Protocolos largos de GnRHa:
El protocolo más comúnmente prescrito para la administración de Lupron/gonadotropinas es el “protocolo largo”. Se administra Lupron, comenzando una semana antes de la menstruación. Esto precipita un aumento inicial en los niveles de FSH y LH, que son seguidos rápidamente por una caída precipitada a casi cero. Esto es seguido por un sangrado de retirada uterina (menstruación), tras lo cual se inicia el tratamiento con gonadotropinas mientras continúan las inyecciones diarias de Lupron, para asegurar un entorno relativamente “libre de LH”.
Protocolos de microflare de GnRHa:
El uso de antagonistas de GnRH tal como se prescribe actualmente en los ciclos de estimulación ovárica, es decir, la administración de 250 mcg diarios desde el 6to o 7mo día de estimulación con gonadotropinas, puede ser potencialmente problemático, especialmente en mujeres con niveles altos de LH y sobrecrecimiento (hiperplasia) del estroma ovárico, por ejemplo, mujeres mayores de 40 años, mujeres con niveles elevados de FSH en el día 3 del ciclo y/o baja inhibina B, otras “malas respondedoras” a las gonadotropinas, y en algunas mujeres con SOP. En tales casos, la iniciación de la supresión pituitaria con antagonistas de GnRH tan tarde en el ciclo de estimulación no logra suprimir los altos niveles de LH tónica en la etapa más formativa (temprana) de la foliculogénesis. Uno de los roles de la LH es promover la producción de andrógenos (hormonas masculinas) que a su vez son esenciales (en pequeñas cantidades) para que ocurra un crecimiento folicular óptimo. En mujeres con niveles altos de LH y/o hiperplasia del estroma ovárico, la falla de los protocolos convencionales de antagonistas de GnRH para abordar este problema, resulta en la inevitable exposición excesiva de los folículos a los andrógenos (principalmente testosterona). Esto puede potencialmente influir negativamente en la calidad del óvulo/embrión y en el desarrollo endometrial.
Presumiblemente, la razón de la sugerida iniciación de la dosis alta de antagonista de GnRH en la mitad del folículo es prevenir la ocurrencia de un pico prematuro de LH. Sin embargo, el término “pico prematuro de LH” es un término incorrecto y el concepto de que esto es un “evento terminal” o un insulto aislado puede no ser exacto. De hecho, el evento resulta de una culminación (punto final) de la escalada progresiva en LH (un “efecto escalera”) que resulta en una activación creciente del estroma ovárico con una producción proporcionalmente creciente de andrógenos dentro del ovario.
El uso de tales protocolos en mujeres más jóvenes o en respondedoras normales probablemente no producirá tales efectos adversos, porque los niveles endógenos tónica de LH son bajos (normales) en tales casos y tales mujeres que ovulan normalmente rara vez tienen hiperplasia del estroma ovárico.
Alguna forma de bloqueo pituitario, ya sea en forma de un agonista de GnRH (Lupron o Buserelina) o un antagonista de GnRH (Cetrorelix) es un componente esencial en la estimulación ovárica de malas respondedoras que se someten a FIV. Si esto no se hace, un aumento progresivo en los andrógenos ováricos inducidos por la LH puede afectar negativamente el desarrollo del óvulo, resultando en una calidad embrionaria comprometida.
Con el protocolo de regulación a la baja prolongada de Lupron (donde la glándula pituitaria está en gran parte agotada de su LH y queda una mínima LH residual en la circulación en el momento en que comienza la estimulación con gonadotropinas), el efecto adverso de la testosterona mencionado anteriormente se anula en gran medida. En el lado negativo, el hecho de que la administración prolongada de agonistas de GnRH como Lupron (como con el protocolo de regulación a la baja de agonistas de GnRH) podría suprimir la respuesta ovárica subsiguiente a la estimulación ovárica con gonadotropinas, al unirse competitivamente con los receptores de FSH ováricos. El protocolo de conversión de agonistas/antagonistas (AACP) se introduce en un esfuerzo por contrarrestar este efecto.
Con el AACP, el antagonista de dosis baja se comienza al inicio de la menstruación espontánea o después del sangrado que sigue a la iniciación de la terapia con agonista de GnRH (Lupron) utilizando un arreglo de protocolo de regulación a la baja prolongada. Los resultados preliminares sugieren una mejora significativa en el número de óvulos, la calidad de los óvulos/embriones, así como en las tasas de implantación y embarazo viable con FIV. Sin embargo, el AACP ha demostrado ser más ventajoso en “malas respondedoras” donde se puede lograr una mejora adicional en la respuesta ovárica a las gonadotropinas mediante la incorporación del “primado de estrógenos”. La adición de estradiol durante una semana después de la iniciación del AACP, antes de comenzar la estimulación con gonadotropinas dominadas por FSH, parece mejorar aún más la respuesta ovárica, presumiblemente al regular hacia arriba los receptores de FSH ováricos.
Los niveles séricos de estradiol con el uso de antagonistas de GnRH (Ganirelix/Cetrorelix) tienden a ser más bajos en comparación con los ciclos de agonistas de GnRH (Lupron). En pacientes en riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, donde las mediciones de estradiol se siguen de cerca, el AACP no se utiliza comúnmente.
Es notable que, mientras se utiliza el AACP + E2V en malas respondedoras cuyos niveles de FSH a menudo estaban muy por encima de los límites de umbral, la cancelación del ciclo se ha mantenido consistentemente por debajo del 10% (mucho más bajo de lo esperado). Muchas de estas pacientes, que anteriormente se les había dicho que debían renunciar a usar sus propios óvulos y cambiar a la donación de óvulos debido a la baja reserva ovárica, han logrado posteriormente embarazos viables utilizando el AACP con primado de estrógenos.
3. Receptividad del Endometrio:
a) Cavidad uterina y el miometrio circundante
Durante mucho tiempo se ha sospechado que los defectos anatómicos del útero podrían resultar en infertilidad. Si bien la presencia de miomas (fibromas) en la pared uterina (miometrio) alejados de la cavidad endometrial es poco probable que cause infertilidad, se ha observado una asociación entre su presencia y la infertilidad. La presencia de fibromas o pólipos dentro de la cavidad endometrial o fibromas justo adyacentes a la cavidad endometrial pueden interferir con la implantación y también causar pérdidas recurrentes del embarazo. Las adherencias intrauterinas también pueden afectar negativamente la implantación y resultar en abortos recurrentes. Una ecografía pélvica vaginal proporciona información sobre los fibromas en el miometrio (capa muscular del útero) y a veces también en la cavidad endometrial si la lesión es lo suficientemente grande como para ser reconocida en la ecografía. Para diagnosticar lesiones intracavitarias (dentro del endometrio), se puede realizar un histerosalpingograma (HSG = prueba de tinte con rayos X) o una de las pruebas subrayadas a continuación. El HSG no solo proporciona información sobre el interior de la cavidad endometrial, sino también sobre las trompas de Falopio.
Sonohisterografía/Hidrosonografía (Ultrasonido con líquido):
La hidrosonografía es un procedimiento en el que se inyecta una solución estéril de salina (agua salada) a través de un catéter a través del cuello uterino y hacia la cavidad uterina. La cavidad distendida por el líquido se examina mediante ecografía vaginal en busca de irregularidades que puedan señalar lesiones superficiales como pólipos, tumores fibroides, cicatrices o un tabique uterino. Las lesiones pequeñas o las adherencias pueden pasarse por alto con esta herramienta de diagnóstico, lo cual es una desventaja de esta prueba. Si se detecta una lesión, se requiere la realización posterior de una histeroscopia para la eliminación de la lesión. Además, las malformaciones uterinas pueden no ser claramente visibles o diagnosticadas con dicho procedimiento de diagnóstico.
Histeroscopia:
La histeroscopia diagnóstica es un procedimiento ambulatorio realizado bajo anestesia con mínima incomodidad para la paciente. Este procedimiento implica la inserción de un instrumento delgado, similar a un telescopio, conocido como histeroscopio, vaginalmente a través del cuello uterino y dentro del útero, con el fin de visualizar directamente la cavidad uterina. El útero se distiende con líquido salino normal, que pasa a través de una manga dentro del histeroscopio. La histeroscopia diagnóstica facilita la examinación del interior del útero bajo visión directa para detectar defectos que puedan interferir con la implantación. Las principales ventajas de la histeroscopia son su 100% de sensibilidad y 100% de especificidad para lesiones intracavitarias. Además, la posibilidad de tratamiento durante el mismo procedimiento elimina la necesidad de un procedimiento adicional. Es la mejor técnica de imagen para todas las pacientes y especialmente para aquellas con pérdida recurrente del embarazo debido a anomalías de desarrollo del útero.
b) Hidrosálpinx (trompa llena de líquido):
Esta es una enfermedad relativamente común de las trompas de Falopio y resulta de una obstrucción distal (cierre completo del extremo de las trompas cerca de los ovarios). El hidrosálpinx puede diagnosticarse mediante un HSG o puede sospecharse solo si se visualiza en una ecografía, aunque en la mayoría de los casos el hidrosálpinx no puede verse en la ecografía. El hidrosálpinx puede ser secundario a infecciones pélvicas previas que dañaron las trompas o debido a adherencias pélvicas o problemas y lesiones relacionadas con la endometriosis. Aunque la FIV evita el uso de las trompas de Falopio, el líquido tóxico que se acumula en las trompas debido a la obstrucción distal puede drenar de nuevo en el útero y disminuir significativamente el éxito del embarazo. Por lo tanto, se recomienda que el hidrosálpinx sea tratado antes de los ciclos de FIV. Aunque puede haber diferentes modalidades de tratamiento según las necesidades de las pacientes y las circunstancias especiales, la extracción de las trompas afectadas es el enfoque más común y aceptado. Ahora hay evidencia médica sólida de que la extracción del hidrosálpinx antes de la FIV mejora el éxito del embarazo. En casos de adherencias extremas en la pelvis donde la extracción no es segura, se ha demostrado que la ligadura tubárica proximal es tan efectiva como la eliminación completa de las trompas para mejorar los resultados del embarazo. Dos ensayos controlados aleatorios documentaron tasas de embarazo mejoradas con el tratamiento del hidrosálpinx antes de la FIV.
c) Grosor del endometrio:
Un revestimiento endometrial pobre ocurre con mayor frecuencia en mujeres con antecedentes de fallos inexplicables en la FIV o abortos recurrentes tempranos y generalmente se atribuye a: 1) inflamación del revestimiento uterino (endometritis), es decir, endometritis, 2) múltiples fibromas en la pared uterina, 3) exposición prenatal a la hormona sintética, dietilestilbestrol (DES), 4) en mujeres que han recibido citrato de clomifeno (Clomid, Serophene). Un revestimiento delgado (menos de 8 mm) se ha asociado con tasas de éxito más bajas con FIV. Cuando existe un historial de endometrio delgado, se deben explorar y tratar posibles factores en la etiología (causas). Además, en el siguiente ciclo de tratamiento se debe prestar especial atención al endometrio mediante mediciones precisas y múltiples y también se debe considerar la adición de estrógenos vaginales o intramusculares. También utilizamos Viagra vaginal en tales casos y hemos observado una mejora significativa en el revestimiento endometrial y en el resultado general del embarazo en la mayoría de las pacientes.
d) Factores inmunológicos:
La implantación ocurre seis a siete días después de la ovulación. En este momento, las células embrionarias especializadas (trofoblasto), que luego se convierten en la placenta, comienzan a crecer en el revestimiento uterino. Cuando el trofoblasto y el revestimiento uterino se encuentran, se produce un posible intercambio mutuo de sustancias similares a hormonas llamadas citoquinas. Debido a este complejo intercambio inmunológico, el útero es capaz de fomentar el crecimiento exitoso del embrión. Por lo tanto, desde la etapa más temprana, el trofoblasto establece la base misma para el intercambio nutricional, hormonal y respiratorio entre la madre y el bebé. De esta manera, el proceso interactivo de la implantación no solo es central para la supervivencia en el embarazo temprano, sino también para la calidad de vida después del nacimiento.
Considerando su importancia, no es sorprendente que la falla en la función adecuada de esta interacción inmunológica durante la implantación haya sido implicada como una causa de aborto recurrente, pérdida fetal tardía, falla de FIV e infertilidad. Los factores inmunológicos que pueden estar involucrados en estas situaciones incluyen anticuerpos antifosfolípidos (APA) y células asesinas naturales activadas (NKa).
4. La Transferencia de Embriones:
La transferencia de embriones (TE) es el último y uno de los pasos más importantes del tratamiento de FIV. La colocación correcta de los embriones de la manera menos traumática es de suma importancia. El uso de la guía por ultrasonido para colocar óptimamente los embriones en el útero se ha convertido en una parte integral del proceso de TE. También se ha demostrado en múltiples estudios que mejora las tasas de embarazo. Los síntomas como calambres uterinos moderados o sangrado después del procedimiento son indicadores de una transferencia difícil. Las pacientes con antecedentes de estos síntomas pueden beneficiarse de una transferencia de prueba, y el Dr. Bayrak realiza esta intervención en el momento de la recuperación de los óvulos para evitar dificultades en el momento de la transferencia de embriones real en sus pacientes.
5. Factor Espermático – Integridad del ADN del Espermatozoide (SDI):
La Integridad del ADN del Espermatozoide (SDI) al igual que el Ensayo de Estructura de la Cromatina Espermática (SCSA) es una herramienta para medir propiedades clínicamente importantes de la integridad de la cromatina nuclear del espermatozoide. Los resultados se correlacionan bien con el potencial del esperma de un hombre para producir un embrión que sea capaz de generar un nacimiento vivo. El ensayo SDI utiliza las características metacromáticas de la naranja de acridina (AO), una sonda de ADN, y los principios de la citometría de flujo (FCM).
Los datos del ensayo SDI no están bien correlacionados con los parámetros clásicos de calidad espermática y se ha demostrado que predicen un bajo rendimiento reproductivo. El ensayo SDI mide el daño del ADN, que puede estar presente en los espermatozoides tanto de hombres fértiles como infértiles. Por lo tanto, este análisis de daño del ADN del esperma puede revelar una anormalidad oculta del ADN del esperma en hombres infértiles clasificados como inexplicables en base a parámetros espermáticos estándar aparentemente normales. Sin embargo, los datos sugieren que un ensayo SDI anormal es más probable que ocurra en casos de análisis de semen anormales. Por lo tanto, el ensayo es ideal para las clínicas de fertilidad para evaluar la integridad del ADN espermático en relación con el potencial de fertilidad y el desarrollo del embrión, así como los efectos de los tóxicos reproductivos. Los parámetros SDI/SCSA pueden ser independientes de los parámetros convencionales de semen (análisis de semen normal) y un alto porcentaje de daño del ADN puede identificar la causa de infertilidad en la mayoría de los casos.
