体外受精(IVF)治疗相当复杂,涉及多个步骤、各种药物和程序。这些因素在治疗的最终结果中起着重要作用,即健康的活产。与不孕治疗总体上,尤其是与IVF相关的巨大情感、身体和经济负担,要求在开始治疗之前识别并调节已知会影响结果的因素。以下是一些影响IVF结果的因素:
- 卵子/胚胎质量
- 刺激方案和排卵时间
- 子宫内膜的接受性(着床)
- 胚胎移植
- 精子因素
1. 卵子/胚胎质量:
生育年龄显著影响卵子和胚胎质量,并与IVF结果呈负相关。35岁以下女性每次新鲜IVF周期的活产率为50%,而40至42岁女性的活产率约为25%。IVF或任何不孕治疗的成功率下降,是由于卵巢中卵子数量的减少。在32-35岁之后,卵泡/卵子的流失加速,生育潜力显著下降。多种测试可以识别可能对IVF刺激反应较差的患者。这些测试包括第3天的FSH和雌二醇水平、Clomid挑战测试、抑制素B、抗缪勒管激素(AMH)水平和周期开始时的窦卵泡计数。当这些测试中有异常值显示卵巢储备减少时,通常会采取更积极的不孕治疗方法,如IVF与积极的卵巢刺激。
卵巢刺激的方法可能会影响卵子/胚胎质量。卵子成熟、成功受精及随后发展为高质量胚胎的潜力,据信是由遗传决定的。然而,这种潜力的表达易受多种外在因素的影响,尤其是在排卵前期周期中卵巢内激素变化的影响。
重要的是要认识到,垂体促性腺激素LH和FSH虽然都在卵泡发育中起关键作用,但它们在卵巢中的主要作用部位不同。FSH的作用主要集中在卵泡内膜细胞的增殖和雌激素的产生。LH则主要作用于卵巢基质(包围卵泡的结缔组织)以产生雄激素。仅少量睾酮对于最佳雌激素产生是必要的,过量则会对卵泡内膜细胞活性、卵泡生长/发育、卵子成熟、受精潜力和随后胚胎质量产生不利影响。此外,过多的卵巢雄激素还可能影响雌激素诱导的子宫内膜生长和发育。
在如多囊卵巢综合征(PCOS)等病症中,血液中LH水平升高,同时卵巢雄激素产生增加。因此,卵子/胚胎质量差、卵子未成熟和子宫内膜发育不良通常是这种病症的特征。从刺激开始时使用含LH的制剂如Repronex、Menopur或rLH可能进一步加剧这种效果。虽然在所有COH(控制性卵巢刺激)病例中限制LH暴露是明智的,但在年长女性中这似乎更为相关,因为她们的循环LH水平通常较高。
常规做法是在COH过程中使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂(Lupron或Buserelin)和近年来的GnRH拮抗剂(Ganirelix或Cetrorelix)来防止LH的释放。GnRH激动剂通过最初引发FSH和LH的释放,然后导致垂体促性腺激素(FSH和LH)的耗竭,使LH水平在4-7天内降至可忽略不计的浓度,从而建立相对“无LH环境”。GnRH拮抗剂则在数小时内迅速阻断垂体FSH和LH的释放,从而达到相同的效果。
2. 刺激方案和排卵时间:
目前,IVF中使用了多种卵巢刺激方案。研究不同类型的方案和药物的研究有限,且未针对不同年龄、疾病或不孕原因的患者群体进行细分。大多数研究包括了多种不同原因的不孕患者,生成的医学数据未根据可能对最终结果有显著影响的多个因素进行分层。以下是目前使用的一些方案和我们的AACP方案。卵子的排卵时间应精确,以确保卵子不过于成熟或不成熟。在PCOS患者或高反应者中,排卵可能有时会提前触发,这可能导致卵子不成熟。在其他情况下,卵子可能过度成熟,这可能会导致卵母细胞的质量不佳。如果刺激延长到卵泡大小超过25-30毫米,则可能无法产生健康的卵母细胞。排卵时间的优化应基于每个个体病例。
长GnRHa方案:
最常规的Lupron/促性腺激素方案被称为“长方案”。Lupron从月经前1周开始使用。此时,FSH和LH水平迅速上升,随后迅速下降至接近零。随后发生子宫脱落出血(月经),此时开始促性腺激素治疗,同时每日继续注射Lupron,以确保相对“无LH环境”。
微放GnRHa方案:
另一种COH方法是微放方案。这涉及在使用GnRH激动剂的同时开始促性腺激素治疗。目的是有意允许Lupron对垂体FSH释放产生初步激增,以增强卵巢对促性腺激素药物的反应。使用这种方法时,FSH可能伴随着卵泡发育开始时血液LH水平的类似上升,这可能会引发过量的卵巢基质雄激素生产。后者可能会在年长女性中,尤其是患有PCOS等对LH敏感性增加的女性中,影响卵子质量。尚不清楚微放方案是否可能阻碍子宫内膜发育、影响卵子/胚胎质量并降低IVF成功率。因此,我们倾向于避免暴露于高LH激素水平的促性腺激素方案,这会在卵泡发生早期阶段暴露卵泡。
GnRH激动剂/拮抗剂转换方案(AACP)与雌激素预处理:
目前在卵巢刺激周期中使用GnRH拮抗剂,即从刺激第6天或第7天开始每日给予250微克,这可能会引发问题,尤其是在LH水平高且卵巢基质过度生长的女性中,如40岁以上的女性、第3天FSH水平升高和/或抑制素B水平低的女性、其他“对促性腺激素反应不佳”的女性,以及某些PCOS患者。在这种情况下,在刺激周期的中期启动GnRH拮抗剂未能在卵泡形成最重要的早期阶段抑制高基质LH水平。LH的作用之一是促进雄激素(男性激素)的产生,这反过来在小剂量中是卵泡生长的关键。在LH水平高和/或卵巢基质增生的女性中,常规GnRH拮抗剂方案未能解决这一问题,导致卵泡过度暴露于雄激素(主要是睾酮),这可能对卵子/胚胎质量和子宫内膜发育产生不利影响。
建议在卵泡形成中期使用高剂量GnRH拮抗剂的理由可能是为了防止LH激增。然而,LH激增的概念可能并不准确。实际上,这一事件是LH逐步升高(“阶梯效应”)的结果,导致卵巢基质激活增加,并在卵巢内产生相应数量的雄激素。
在年轻女性或反应正常的患者中使用此类方案可能不会产生这样的不利影响,因为在这些情况下基质内源性LH水平较低(正常),且这些正常排卵的女性很少有卵巢基质增生。
在IVF中刺激反应不佳的患者卵巢刺激中,GnRH激动剂(如Lupron或Buserelin)或GnRH拮抗剂(Cetrorelix)的某种形式的垂体阻滞是必不可少的组成部分。如果不这样做,LH诱导的卵巢雄激素可能会逐渐上升,从而对卵子发育产生不利影响,导致胚胎质量受损。
使用长Lupron降调节方案(即垂体在使用促性腺激素开始时已基本耗尽