TRATAMIENTO CON FIV: ¿Cómo funciona?
1. HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA (HOC)
Las tasas de éxito de la FIV dependen de la cantidad de óvulos maduros y embriones saludables disponibles para la transferencia. A una mujer que se encuentra en tratamiento de FIV se le da medicamentos para la fertilidad por dos razones: (1) para mejorar el crecimiento y desarrollo de folículos en los ovarios y así producir tantos óvulos saludables como sea posible y (2) para controlar el momento de la ovulación para poder recuperar los óvulos antes de la ovulación, tantos óvulos maduros como sea posible. En los casos en los que una mujer recibió anteriormente medicamentos para la fertilidad, el régimen de tratamiento posterior se basa ampliamente en la respuesta más antigua a ese tratamiento. Para una mujer que recibe gonadotropinas por primera vez, la dosis y el régimen se determinan según sus concentraciones en sangre de la hormona foliculoestimulante y del estradiol (E2) durante el tercer día de su ciclo menstrual, su historia clínica, los hábitos de su cuerpo y otras variables.
En la mayoría de los casos, la mujer empieza su ciclo de tratamiento con pastillas anticonceptivas antes de comenzar las inyecciones diarias de acetato de leuprolide (Lupron). Tanto las pastillas anticonceptivas como el Lupron se administran juntas durante un período adicional de 5 a 7 días; luego se suspenden las pastillas anticonceptivas y se continúa con las inyecciones diarias de Lupron. Por lo general, la menstruación se produce de 2 a 7 días después de suspender las pastillas anticonceptivas. De este modo, es posible planificar de manera precisa el inicio de la menstruación a través de la variación del período en el que se toman las pastillas anticonceptivas y programar cada ciclo de FIV. Además, la utilización combinada de pastillas anticonceptivas y Lupron disminuye el riesgo de formación de quistes en el ovario inducidos por el Lupron, de modo que se evite principalmente la necesidad de retrasar o cancelar el ciclo de tratamiento.
Cuando comienza la menstruación, se extrae sangre y si la concentración de E2 en el plasma es menor que 60 pg/ml, la paciente se encuentra lista para iniciar la estimulación ovárica con gonadotropinas. Si el nivel de E2 es mayor que 60 pg/ml, la terapia con Lupron continúa con la misma dosis (o una dosis mayor) durante algunos días más, después de lo cual se vuelve a calcular la concentración de E2. La no disminución posterior del E2 a menos de 60 pg/ml es un indicio para realizar una ecografía pélvica a fin de detectar un quiste de ovario, cuya presencia suele requerir la aspiración con aguja del quiste ovárico, o el retraso o la cancelación del ciclo.
Se puede continuar con las inyecciones de Lupron con una dosis diaria menor o se puede detener y cambiar a una dosis más baja de antagonista GnRH (Ganirelix o Cetrotide). El día designado (por lo general, dentro de la semana o la semana y media desde el inicio de la menstruación), se inicia un régimen específico de terapia con gonadotropinas (por ejemplo, Gonal F, Follistim, Bravelle, Repronex, Menopur). Algunas pacientes reciben inyecciones de valerato de estradiol (E2V) o supositorios vaginales de estradiol durante una semana o más, antes y durante la terapia con gonadotropinas.
La mayoría de las pacientes que se someten a una FIV reciben diariamente 0,75 mg de dexametasona (1 comprimido) por vía oral; se comienza unos días antes de la extracción de óvulos y se sigue hasta el primer análisis de sangre para detectar la fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica humana (es decir, el diagnóstico químico de embarazo). Las mujeres que tienen un análisis de sangre de embarazo positivo de 8 a 10 días después de la transferencia de embriones, continúan tomando la dexametasona hasta después de la confirmación por ecografía del embarazo, que se realiza en la sexta o séptima semana de gestación. En los casos en los que el análisis de sangre de embarazo no revela un aumento adecuado en la concentración cuantitativa de la hormona beta-HCG, se reduce lentamente la dosis de dexametasona y luego se suspende. Las mujeres embarazadas continúan tomando dexametasona hasta la séptima semana de embarazo, después de lo cual se disminuye gradualmente y se suspende. Todas las pacientes reciben doxiciclina (antibiótico) por vía oral antes de que se realice la aspiración de óvulos y continúan tomándola durante unos días después del procedimiento de transferencia de embriones. En la mayoría de los casos, dos días después de iniciar las inyecciones de gonadotropina, se reduce la dosis de gonadotropinas sustancialmente y, luego, se mantiene en este nivel bajo hasta que se administra la gonadotropina coriónica humana. Algunas veces, se ajusta la dosis durante el ciclo sobre la base de la respuesta de la paciente al medicamento.
A partir de los siete días después de iniciar la terapia con gonadotropinas, se le realizan a la paciente evaluaciones de estradiol en plasma y ecografías en serie para controlar la respuesta de los ovarios. Estas evaluaciones tienen como fin determinar el día ideal para la administración de 10,000 HCG IU y así desencadenar la maduración final del (de los) óvulo(s) y la producción de progesterona por parte de los ovarios. El Lupron, el Ganirelix, el Cetrotide y las inyecciones de gonadotropina se dejan de administrar ese día y se le programa a la paciente la extracción de óvulos aproximadamente 35 horas después de recibir la inyección de HCG.
2. EXTRACCIÓN DE ÓVULOS
La extracción de óvulos implica un procedimiento en donde, con guía directa por ecografía, se introduce una aguja junto con una sonda de ecografía vaginal a través de la parte superior de la vagina hacia los folículos (espacios pequeños rellenos de líquido, cada uno de los cuales contiene un óvulo) ubicados dentro del (de los) ovario(s). El líquido folicular y el óvulo son aspirados y recolectados en un tubo estéril, que se entrega directamente al embriólogo para la evaluación y fertilización. El procedimiento en sí es indoloro, ya que se realiza con anestesia; sin embargo, las pacientes suelen experimentar después de la operación alguna molestia o calambre abdominal residual que rara vez dura más de algunas horas. La anestesia que se utiliza en los procedimientos de extracción de óvulos se administra por vía intravenosa y produce la pérdida de la conciencia (evita que las pacientes sientan dolor y molestias durante el procedimiento). Este tipo de anestesia no requiere intubación (colocación de un tubo en la boca o en la garganta), pero sí produce un sueño profundo. Luego de la operación, se les dan instrucciones detalladas a las pacientes y se les da de alta una hora después con una receta para analgésicos (calmantes) y otros medicamentos que se indiquen.
3. PROCESAMIENTO DEL ESPERMA
Por lo general, la muestra de esperma se obtiene mediante la masturbación del hombre. En algunas ocasiones, las restricciones físicas, médicas o religiosas requieren que el esperma se obtenga a través de la recolección del condón luego de tener relaciones sexuales o mediante la inserción de una aguja directamente en el (los) testículo(s), con anestesia local, y la aspiración del esperma mediante la extracción testicular de esperma (TESE, por sus siglas en inglés) o la aspiración epididimal percutánea de esperma (PESA, por sus siglas en inglés). La TESE o la PESA son procedimientos que se pueden elegir en caso de que exista un bloqueo en los conductos eyaculatorios (como ocurre después de la vasectomía o después de una lesión o infección grave) o de que el hombre nazca sin conductos eyaculatorios (ausencia congénita de los conductos deferentes). A veces, en casos de eyaculación retrógrada, el esperma puede recolectarse de la vejiga del hombre. Con poca frecuencia, se facilita la eyaculación mediante estimulación eléctrica (electroeyaculación) en los hombres con lesiones en la médula espinal. Cuando se lo indique, puede utilizarse esperma donado obtenido de un banco de esperma.
El esperma debe someterse a cambios bioquímicos y estructurales conocidos como capacitación antes de poder fertilizar un óvulo. La capacitación (que en circunstancias normales tiene lugar en el aparato reproductor de la mujer) debe realizarse en el laboratorio de embriología antes de la inseminación de los óvulos. Los espermas móviles son procesados y utilizados para la fertilización.
4. FERTILIZACIÓN
Fertilización “in vitro” significa “fertilización en el laboratorio” en lugar de en las trompas de Falopio. Los folículos ováricos aspirados se examinan en el laboratorio de embriología, los óvulos se identifican, se extraen y se colocan en un medio de cultivo especial. Varias horas después, aproximadamente de 25,000 a 100,000 espermas procesados se colocan alrededor de cada uno de los óvulos. Se deja que los óvulos y el esperma incuben juntos en un entorno cuidadosamente controlado. Alrededor de 16 a 24 horas más tarde, se inspeccionan microscópicamente los óvulos para ver su fertilización según lo evidencia la presencia de dos cuerpos nucleares. Estos cuerpos unicelulares binucleares son conocidos como “embriones pronucleares”.
La inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI) ha revolucionado el tratamiento de infertilidad masculina. El procedimiento implica la inyección directa de un solo espermatozoide en cada óvulo bajo visión microscópica directa. La realización exitosa de la ICSI requiere un elevado nivel de profesionalidad técnica. Cuando se emplea la ICSI, la tasa de natalidad con FIV es muy elevada en presencia de infertilidad masculina. De hecho, incluso cuando la ausencia de espermatozoides en la eyaculación requiere que se realice la ICSI con esperma obtenido mediante TESE o PESA, las tasas de éxito son elevadas.
La introducción de la ICSI ha permitido fertilizar óvulos con esperma de hombres con grados elevados de infertilidad. Las aplicaciones de la ICSI se han ampliado significativamente, y en la actualidad el proceso se utiliza para una variedad de indicaciones, además de la infertilidad debido al factor masculino. También se utiliza la ICSI para asistir en la fertilización de óvulos que se consideran que tienen una capa exterior endurecida o gruesa (zona pelúcida). Esto frecuentemente se encuentra relacionado con la enfermedad de ovario poliquístico (SOP) y en óvulos de mujeres mayores (más de 40 años). La ICSI también se recomienda con frecuencia en casos de “infertilidad inexplicable” y cuando existen antecedentes de fertilización deficiente durante uno o más intentos de FIV anteriores.
Eclosión asistida: En casos exclusivos en los que se considera que la zona pelúcida (la cobertura del embrión/la blástula) es inusualmente dura o gruesa, en los que hay antecedentes de intentos de FIV fallidos o en mujeres mayores de 38 años, se puede utilizar un procedimiento denominado eclosión asistida (AH, por sus siglas en inglés). El procedimiento implica debilitar deliberadamente la pared del embrión de manera mecánica (con láser) o química (con una solución de ácido Tyrode) para promover la eclosión (ruptura) y así facilitar la implantación. En nuestro laboratorio de embriología, utilizamos un láser de avanzada para realizar la eclosión asistida.
Los embriones/las blástulas son transferidos al útero mediante un catéter delgado. Por lo general, este procedimiento se realiza a través de una guía por ecografía con la mujer boca arriba (en posición de litotomía) y con la vejiga llena. El procedimiento generalmente no es doloroso y demora menos de diez minutos. A veces, una transferencia previa de embriones de prueba señala una posible dificultad en la transferencia del embrión al útero. En esos casos, el procedimiento puede realizarse con la paciente anestesiada. En pocos casos en los que una obstrucción difícil o parcial del canal que lleva al útero (es decir, el canal cervical) complica gravemente la transferencia convencional de embriones, puede utilizarse un método conocido como transferencia embrionaria transmiometrial (TETM). Con la TETM, se anestesia a la paciente y se atraviesa una aguja por el lateral de una sonda de ecografía transvaginal, a través de la pared del útero dentro de la cavidad. Se introduce un catéter a través de la aguja con la punta sobresaliendo dentro de la cavidad uterina. La aguja se retira parcialmente y se inyecta el embrión dentro de la cavidad endometrial. Después de la transferencia del embrión, la mujer reposa inmóvil por un período breve y luego se le da el alta con las indicaciones específicas que debe seguir.
5. TRANSFERENCIA DE EMBRIONES (TE)
La transferencia de embriones es una etapa límite en el tratamiento de FIV y puede realizarse entre los 3 y 5 días posteriores a la fertilización. Realizar una buena transferencia de embriones requiere seguridad, habilidad, capacidad y delicadeza. Una vez que empieza la segmentación, el embrión se seguirá dividiendo en intervalos regulares. (Los embriones que se dividan más rápido se consideran los más saludables y los que seguramente se implantarán). Una vez que el embrión líder (el que crece más rápido) alcanza la etapa de 4 a 8 células, los embriones pueden ser transferidos al útero u observados hasta la etapa de blastocisto y se transfieren el día 5. Los embriones que no cuenten con, al menos, 6 blastómeros dentro de las 72 horas de la inseminación o la ICSI (o que no lleguen a la etapa de blastocisto en el día 5) no suelen ser viables y no producirán un bebé.
Las transferencias de embriones deben realizarse con guía directa por ecografía para garantizar la colocación adecuada en la cavidad uterina. Esta práctica puede mejorar de manera significativa la implantación de embriones o las tasas de embarazo y también permite la participación visual del paciente o de la pareja. Preferimos realizar todas las transferencias de embriones cuando la mujer tiene la vejiga llena. Esto facilita la visualización del útero mediante una ecografía abdominal y dejará el útero en posición recta. Luego de la transferencia de embriones se le permite a la paciente vaciar la vejiga. También les ofrecemos a nuestras pacientes diazepam por vía oral (Valium) antes de la transferencia de embriones para que se relajen y disminuyan la ansiedad.
Una vez que la paciente se encuentra en la posición adecuada, con su vejiga debidamente llena, el médico primero insertará un espéculo en la vagina para exponer el cuello del útero y luego puede limpiar el cuello del útero con una solución para quitar la mucosidad u otras secreciones. Se coloca un transductor de ultrasonido abdominal de manera suprapúbica en la zona pélvica y se visualiza el útero. Luego, el médico le informa al laboratorio de embriología que la transferencia de embriones en inminente y espera la llegada del catéter de transferencia que estará cargado con los embriones. El médico guía cuidadosamente el catéter a través del cuello del útero de la mujer hacia la cavidad uterina. Una vez que el catéter se encuentra en su lugar, el embriólogo inyecta con cuidado los embriones en el útero y el médico saca el catéter lentamente. El catéter se devuelve de inmediato al laboratorio, donde se lo examina con un microscopio para garantizar que se hayan depositado todos los embriones. Cualquier embrión residual se volverá a incubar y, por lo general, se repetirá el proceso de transferencia para colocar los embriones restantes. La transferencia de embriones residuales no daña a los embriones ni disminuye las tasas de embarazo.
6. ADMINISTRACIÓN LUEGO DE LA TRANSFERENCIA DE EMBRIONES:
Inmediatamente antes de recibir el alta después del procedimiento de transferencia de embriones, se realiza una entrevista de salida, en la que se le dan instrucciones por escrito a la paciente. Los complementos hormonales generalmente implican la administración de inyecciones intramusculares de progesterona o un supositorio vaginal (compuesto de valerato de estradiol y progesterona micronizada) hasta que se realice un análisis de sangre de embarazo aproximadamente de 8 a 10 días después (el diagnóstico químico del embarazo). En ciertos casos, ese tratamiento con progesterona puede reemplazarse con aplicaciones vaginales de Crinone una o dos veces al día. Si la prueba de embarazo da negativa o los niveles de gonadotropina coriónica humana en plasma no aumentan de manera adecuada en los días posteriores, se interrumpen los complementos hormonales. Se continúa la aplicación de inyecciones intramusculares de progesterona junto con supositorios vaginales de estradiol y progesterona hasta la décima o doceava semana de embarazo. Se realiza un examen por ecografía aproximadamente de 2 a 3 semanas después del diagnóstico químico de embarazo para visualizar el embarazo y escuchar los latidos.
7. CRIOPRESERVACIÓN DE EMBRIONES O BLASTOCISTOS:
Ha habido increíbles avances en la tecnología de congelación y almacenamiento de embriones humanos para utilización futura. Criopreservamos (congelamos) embriones un día después de la fertilización (etapa pronuclear), al tercer día (siempre y cuando el embrión haya llegado a la etapa de división de 8 células) o como blastocistos, de acuerdo con las indicaciones y elecciones específicas del paciente. Independientemente de cuándo se realice el proceso de congelación, por lo general, realizamos la transferencia en la etapa de blastocisto. Esto significa que los embriones pronucleares y del día tres se descongelan y cultivan durante unos días más. Aquellos que alcanzan la etapa de desarrollo de blastocisto son elegibles para ser transferidos al útero. Los blastocistos congelados se descongelan y transfieren unas horas después. Los avances tecnológicos recientes mejoraron las tasas de supervivencia de congelación y descongelación de embriones y blastocistos, lo que genera una mejora significativa en las tasas de embarazo luego de las transferencias de embriones congelados (TEC). En la actualidad, observamos una tasa de embarazo alta luego de una TEC.
Hay que tener en cuenta que es posible que aproximadamente del 10 % al 20 % de los embriones congelados se pierdan en el proceso de congelación y descongelación. La evidencia disponible sugiere que volver a colocar los embriones o blastocistos descongelados no aumenta el riesgo de malformaciones congénitas. Mediante la técnica de congelación ultrarrápida denominada vitrificación, las tasas de supervivencia luego de la congelación y descongelación de los embriones mejoraron de manera significativa.