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体外受精

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试管内人工授精 (IVF) 治疗:方式与机理

1. 受控性卵巢过度刺激 (COH)

1. 试管内人工授精 (IVF) 的成功率取决于成熟卵子的数量,以及可植入健康胚胎的数量。进行试管内人工授精 (IVF) 的女性有两个服药原因:(1) 促进其卵巢滤泡的生长和发展,以产生尽可能多的健康卵子,以及 (2) 控制排卵时间,这样卵子可以在排卵前恢复,尽可能多的产生成熟卵子。如果该妇女曾服用生育药物,那么后续治疗方案主要基于她过去对该药物的反应。对于首次接受促性腺激素的女性来说,剂量和方案都由她经期第三天的血液促卵泡激素 (FSH)、雌二醇 (E2) 浓度、病史、身体习惯和其他因素来确定。
在大多数情况下,在开始治疗周期时都先口服节育药丸 (OCP/BCP) 然后再开始每天注射醋酸亮丙瑞林(利普安)。在节育药丸和醋酸亮丙瑞林同时使用 5 至 7 天后,然后停止服用节育药丸,而醋酸亮丙瑞林注射还要继续。月经通常会在停止节育药丸后的 2 至 7 天时到来。借此便可通过改变节育药丸的服用时间来准确地规划月经时间,从而调整每个试管内人工授精 (IVF) 周期。此外,节育药丸和醋酸亮丙瑞林的组合使用可减少醋酸亮丙瑞林引发卵巢囊肿的风险,因此在从很大程度上也避免了延迟或取消治疗周期的需要。
在经期开始时便可以开始抽血,而如果血浆雌二醇 (E2) 浓度低于 60 pg/ml,则患者可以开始使用促性腺激素来刺激卵巢。如果雌二醇 (E2) 水平高于 60 pg/ml,则在未来几天持续使用相同(或更多)剂量的醋酸亮丙瑞林进行治疗,然后再重新计量雌二醇 (E2) 浓度。如果雌二醇 (E2) 多次都未能将至 60 pg/ml 以下,则需要通过盆腔超声检查来确定是否存在卵巢囊肿。如果存在,则必须进行卵巢囊肿穿刺抽吸,或者推迟或取消此周期。
醋酸亮丙瑞林的注射应每日减小计量,或者停止注射并更换为低剂量的促性腺激素释放激素类似物(加尼瑞克或西曲肽)。在某个指定日(通常为经期开始的一周半内),可开始促性腺激素的指定治疗方案(比如,Gonal F、Follistim、Bravelle、Repronex、Menopur)。在促性腺激素治疗之前及在此期间,有些患者要接受戊酸雌二醇 (E2V) 注射和/或阴道栓剂雌二醇的治疗,时间长达一个星期或更久。
大多数试管内人工授精 (IVF) 患者在取卵前几天开始每天口服 0.75 mg 地塞米松(1 片),一直持续到首次血液 beta-HCG 检测(即怀孕的化学诊断)。对于那些在胚胎移植 8 至 10 天血液妊娠检测呈阳性的女性,除了在怀孕 6 至 7 周时进行妊娠超声确认以外,需要继续服用地塞米松。如果血液妊娠试验未能显示 beta HCG 浓度呈适当增加,则地塞米松剂量需要逐渐减少,然后停止。已怀孕妇女需要持续服用地塞米松剂,直到怀孕第 7 周,届时服药量将逐渐减少,最后停止。所有患者在提取卵子前需要口服去氧土霉素(抗生素),并在胚胎移植手术后继续服用几天。在大多数情况下,开始促性腺激素注射的两天后,将大幅降低剂量并将其保持在较低水平,直至 HCG 给药。剂量有时会根据患者对药物的反应而在该周期过程中进行调整。
在促性腺激素治疗 7 天后,将开始进行一系列的超声和血浆雌二醇评估,以监测卵巢反应。这些评估的目的是确定 10,000 IU HCG 的最佳给药时期,以促使卵子最终成熟以及卵巢孕酮的产生。醋酸亮丙瑞林或加尼瑞克/西曲肽和促性腺激素注射都会在这天停止,而患者需要在注射 HCG 约 35 小时后安排取卵。

2. 提取卵子

取卵流程步骤在超声波的直接引导下进行,针头沿着阴道超声探头侧面进入,通过阴道顶部,然后进入卵巢内的卵泡(充满液体的小空间,每个卵泡里包含一个卵子)。提取卵泡液和卵子,将其收集在无菌管内,然后直接交给胚胎学家评估和授精。该步骤本身是无痛的,因为它是在麻醉下进行,患者通常会经历一些术后腹部不适和/或绞痛,但极少有超过几个小时的。取卵过程中使用的麻醉通过静脉给药,使患者失去意识(使患者在手术过程中不会感到疼痛和不适)。这种类型的麻醉不需要插管(口腔/咽喉位置插管),而仅是深度睡眠。术后会向患者交代注意事项,为患者开一些镇痛药物和其他所需药物,不出一小时患者便可离开。

3. 精子处理

精子样本通常需要通过男性伴侣的自慰获得。在某些生理、医学和/或宗教限制要求下,精子只能在性交后从避孕套中收集,或者需要在局部麻醉下直接将针头插入睾丸,并通过睾丸取精术 (TESE),或经皮附睾精子抽吸术 (PESA) 提取精子。TESE 或 PESA 主要应用于输精管堵塞(输精管结扎术或在严重损伤或感染之后会发生这种情况),或先天无输精管的情况。有时,如果出现逆行射精的情况,则可从膀胱收集精子。在很少情况下,如果男性脊髓受伤,可通过电刺激促进射精(电激射精)。当有所需要时,可从精子库中获得精子。
在卵子授精之前,精子必须经历一段名为“获能”的生化及结构变化过程。获能(在正常情况下,通常在女性生殖系统中发生)必须在卵子授精前在胚胎实验室完成。将产生有活力的精子,并将其用于授精。

4. 授精

体外授精或试管内授精的意思是“在实验室内授精”,而不是在输卵管内授精。提取的卵泡将在胚胎实验室内进行检查,并辨别成熟卵子,然后将其提取并放置在一个特殊培养基内。几个小时后,约 25,000 至 100,000 个处理过的精子就围绕在每个卵子周围。卵子和精子一起在严格的受控环境中培养。约 16 至 24 小时后,用显微镜检查卵子是否授精,其可由 2 个核体的存在证明。这些双核单细胞体被称为“原核胚胎”。
胞浆内单精子注射 (ICSI) 已经彻底改变了男性不育症的治疗方式。该过程需要在直接显微镜视野下,直接将单个精子注入每个卵子内。成功实施 ICSI 需要高水平的专业技术。在男性不育病例中,采用 ICSI 后的试管内人工授精 (IVF) 可实现很高的出生率。事实上,即使射精过程中没有精子,并需要通过睾丸取精术 (TESE) 或 PESA 获得精子,ICSI 的成功率也很高。
由于 ICSI 的引进,即使是对于不育程度严重的男性,也可用其精子为卵子授精。ICSI 的适应范围已显著扩大,除男性不育因素以外,也可用于治疗多种其他病症。我们还会通过 ICSI 来帮助外包膜(透明带)硬化或过厚的卵子授精。这种情况往往与多囊性卵巢疾病 (PCO) 有关,也会发生在年龄较大妇女(40 岁以上)的卵子上。ICSI 也经常被推荐用于“不明原因性不孕”,或者此前有过一次或多次试管内人工授精不成功历史的病例。
辅助受精卵分化:对于透明带(胚/囊胚的外包膜)异常结实或加厚的情况(试管内人工授精 (IVF) 尝试失败或患者年龄在 38 岁以上的病例),可采用辅助受精卵分化 (AH) 的方案。该过程包括,通过机械方式(使用激光)或化学(使用酸性台式液)有意地弱化胚胎壁,这样可促进分化(分裂)从而有助于着床。我们在胚胎学实验室内利用最先进的激光实施这个流程。
胚胎/囊胚通过细导管植入到子宫内。该流程通常在超声波的引导下进行,需要女性躺卧(截石术的姿势),并保证膀胱充盈。该过程通常是无痛的,十分钟之内即可完成。有时,在进行胚胎移植前试验时,会发现植入胚胎存在潜在的困难。在这种情况中,该流程可在麻醉状态下进行。在一些比较罕见的情况中,通向子宫的管道(即宫颈管)发生扭曲或部分阻塞,进而会使常规胚胎移植变得复杂化,此时可使用经宫肌胚胎移植 (TMET) 方法。在进行 TMET 时,患者首先被麻醉,然后将针头沿着阴道超声探头的侧面送入,通过子宫壁直达子宫腔。然后通过针头送入一根导管,并将前端伸入宫腔。接着将针头略微拔出,然后将胚胎注入子宫内膜腔。植入胚胎后,患者需要在一个较短时间内保持不动,在交代注意事项完毕后即可离开。

5. 胚胎移植 (ET)

胚胎移植是试管内人工授精 (IVF) 中的一个限速步骤,可在授精 3 天或 5 天后进行。成功的胚胎移植需要自信、灵巧、熟练和轻柔。一旦卵裂已经开始,胚胎将继续以规律的时间间隔进行分化。(分化速度最快的胚胎视为最健康的胚胎,而且最有可能植入子宫。)在生长最快的胚胎达到四至八细胞阶段时,胚胎就可移植到子宫内;或者在其达到囊胚期之前保持观察并在第 5 天进行移植。如果在授精或 ICSI 72 小时内还未达到至少 6 个卵裂球的胚胎,或者在第 5 天还未达到囊胚阶段,则该胚胎通常无法存活,也不会发育成婴儿。
胚胎移植应该在直接超声引导下进行,以确保其正确地置入子宫腔内。这种做法可以显著提高胚胎着床率或妊娠率,同时也能让患者/夫妇亲眼看到移植过程。我们倾向于在女性膀胱充盈时进行所有胚胎移植。这有助于通过腹部超声波观察子宫,并且使子宫保持笔直状态。在胚胎移植后,患者即可排尿。我们还会在胚胎移植前,为患者提供口服地西泮(安定),让她们放松并减少焦虑。
当患者处于正确姿势,且她的膀胱充盈时,医生首先将扩张器插入阴道,让宫颈暴露出来,然后用溶液清理子宫颈,以去除所有粘液或其他分泌物。腹部超声波探头以耻骨弓角度深入下腹部,并可看见子宫。然后,医生会通知胚胎学实验室,已准备好开始胚胎移植,并且等待装有胚胎的移植导管的到来。医生轻柔地将导管通入子宫颈伸入子宫腔。当导管已就位,胚胎学家将小心地将胚胎注入子宫,然后由医生慢慢地退出导管。导管会立即被送回实验室,在那里做显微镜检查,以确保所有的胚胎已经植入。如果存在任何残留胚胎,则将重新培养,并且通常也会再次进行植入过程,以植入剩余的胚胎。植入残留胚胎既不会损害胚胎,也不降低受孕率。

6. 胚胎移植后管理:

在胚胎移植过程后,将与患者进行会谈并会为其提供书面的注意事项,随后患者即可离开。激素补充通常包括肌肉注射孕酮和/或阴道栓剂(包括戊酸雌二醇和孕酮微粉),该注射需要持续大约 8 至 10 天,然后进行血液妊娠检测(怀孕的化学诊断)。在特定情况下,这种孕酮治疗可以用每日一次或两次的快孕隆 (Crinone) 阴道药品替代。如果妊娠试验为阴性或血浆 HCG 水平未能在随后相应上升,那么将立刻停止所有激素补充。持续使用肌内注射孕酮,以及阴道雌二醇及孕酮栓剂,直到怀孕 10 至 12 周。在妊娠化学诊断的约 2 至 3 周后即可进行超声波检查,从而可实际查看怀孕情况并倾听胎心搏动

7. 胚胎/囊胚冷冻保存:

在人类胚胎冷冻和储存以备未来使用方面,技术已经取得巨大的进步。对于胚胎的冷冻保存(冻结),我们将在胚胎授精(在原核阶段)的一天后、第三天(前提是胚胎已实现八细胞阶段)或者以囊胚形式进行,具体取决于病人的具体情况和选择。无论冻结过程何时完成,移植通常都在囊胚阶段进行。这意味着,原核及三天阶段的胚胎在解冻后还要另外培养几天。待胚胎发展至囊胚阶段即可直接移植到子宫内。对于冷冻的囊胚,则在解冻几个小时后即可植入。凭借最近的技术进步,冻融胚胎/囊胚的存活率已得到提升,从而大幅提升了冷冻胚胎移植 (FET) 的妊娠率。据我们目前的观察,FET 后的妊娠率较高。
在冷冻融化过程中约有 10% 至 20% 的胚胎会出现损伤,这已属于正常的情况。现有证据表明,采用解冻胚胎/囊胚不会增加先天缺陷的风险。借助称为玻璃化的高速冷冻技术,胚胎经冻融后的存活率已得到显著提升。